Exposure-response analysis of alectinib in crizotinib-resistant ...

Alectinib demonstrated robust efficacy in a pooled analysis of two single-arm, open-label phase II studies (NP28673, NCT01801111; NP28761, NCT01871805) in ... 搜索 当前位置： X-MOL学术 › CancerChemother.Pharmacol. › 论文详情 Exposure-responseanalysisofalectinibincrizotinib-resistantALK-positivenon-smallcelllungcancer. CancerChemotherapyandPharmacology ( IF 3.288 ) PubDate : 2018-05-12 ,DOI: 10.1007/s00280-018-3597-5 PeterNMorcos 1 , EvelineNueesch 2 , FelixJaminion 3 , ElenaGuerini 3 , JoyCHsu 1 , WalterBordogna 2 , BogdanaBalas 2 , FrancoisMercier 3 Affiliation  RocheInnovationCenterNewYork,NewYork,NY,USA. F.Hoffmann-LaRocheLtd,Basel,Switzerland. RocheInnovationCenterBasel,Basel,Switzerland. PURPOSE Alectinibisaselectiveandpotentanaplasticlymphomakinase(ALK)inhibitorthatisactiveinthecentralnervoussystem(CNS).Alectinibdemonstratedrobustefficacyinapooledanalysisoftwosingle-arm,open-labelphaseIIstudies(NP28673,NCT01801111;NP28761,NCT01871805)incrizotinib-resistantALK-positivenon-small-celllungcancer(NSCLC):medianoverallsurvival(OS)29.1months(95%confidenceinterval[CI]:21.3-39.0)foralectinib600mgtwicedaily(BID).Weinvestigatedexposure-responserelationshipsfromfinalpooledphaseIIOSandsafetydatatoassessalectinibdoseselection. METHODS Asemi-parametricCoxproportionalhazardsmodelanalyzedrelationshipsbetweenindividualmedianobservedsteady-statetroughconcentrations(Ctrough,ss)forcombinedexposureofalectinibanditsmajormetabolite(M4),baselinecovariates(demographicsanddiseasecharacteristics)andOS.UnivariatelogisticregressionanalysisanalyzedrelationshipsbetweenCtrough,ssandincidenceofadverseevents(AEs:seriousandGrade ≥ 3). RESULTS Overall,92%ofpatients(n = 207/225)hadCtrough,ssdataandwereincludedintheanalysis.NostatisticallysignificantrelationshipwasfoundbetweenCtrough,ssandOSfollowingalectinibtreatment.TheonlybaselinecovariatesthatstatisticallyinfluencedOSwerebaselinetumorsizeandpriorcrizotinibtreatmentduration.LargerbaselinetumorsizeandshorterpriorcrizotinibtreatmentwerebothassociatedwithshorterOS.LogisticregressionconfirmednosignificantrelationshipbetweenCtrough,ssandAEs. CONCLUSION Alectinib600mgBIDprovidessystemicexposuresatplateauofresponseforOSwhilemaintainingawell-toleratedsafetyprofile.Thisanalysisconfirmsalectinib600mgBIDastherecommendedglobaldoseforpatientswithcrizotinib-resistantALK-positiveNSCLC. 中文翻译： 艾乐替尼在耐克唑替尼的ALK阳性非小细胞肺癌中的暴露反应分析。

目的Alectinib是一种选择性和有效的间变性淋巴瘤激酶（ALK）抑制剂，在中枢神经系统（CNS）中活跃。

在两项两项单臂开放标签II期研究（NP28673，NCT01801111；NP28761，NCT01871805）的汇总分析中，艾来替尼在耐克唑替尼耐药的ALK阳性非小细胞肺癌（NSCLC）的合并分析中显示出强大的疗效：中位总体生存（OS）2个月每天两次（BID）600毫克艾来替尼（22.9个月）（95％置信区间[CI]：21.3-39.0）。

我们从最终合并的II期OS和安全性数据中研究了暴露-反应关系，以评估艾乐替尼的剂量选择。

方法采用半参数Cox比例风险模型分析了艾乐替尼及其主要代谢物（M4）联合暴露的各个观察到的中位数稳态谷浓度（Ctrough，ss）之间的关系，基线协变量（人口统计学和疾病特征）和OS。

单因素逻辑回归分析分析了Ctrough，ss与不良事件发生率之间的关系（不良事件：严重且≥3级）。

结果总体而言，有92％的患者（n=207/225）具有Ctrough，ss数据并被纳入分析。

在艾乐替尼治疗后，Ctrough，ss和OS之间未发现统计学上的显着关系。

在统计学上影响OS的唯一基线协变量是基线肿瘤大小和以前的克唑替尼治疗持续时间。

更大的基线肿瘤大小和较早的克唑替尼治疗都与较短的OS有关。

Logistic回归证实Ctrough，ss和AE之间无显着关系。

结论Alectinib600mgBID可在OS反应平台达到全身暴露，同时保持良好耐受的安全性。

这项分析证实了艾来替尼600mgBID作为耐克唑替尼的ALK阳性NSCLC患者的推荐总体剂量。

更新日期：2019-11-01   点击分享   查看原文 点击收藏 取消收藏 新增笔记 公开下载 阅读更多本刊最新论文 本刊介绍/投稿指南 PDF    https://link.springer.com/content/pdf/10.1007%2Fs00280-018-3597-5.pdf PDF    http://europepmc.org/articles/pmc6010493?pdf=render HTML https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6010493 全部期刊列表>> 学术期刊 行业资讯 全球导师 X-MOL问答 求职广场 网址导航 关于我们 帮助中心 客服邮箱：[email protected] 官方微信：X-molTeam2 邮编：100098 地址：北京市海淀区知春路56号中航科技大厦          Copyright©2014-2022北京衮雪科技有限公司AllRightsReserved     京ICP备11026495-2号      京公网安备11010802027423号 down wechat bug bug