無法手術或轉移性胃癌之治療 - 藥學雜誌電子報132期

6. Park YH, Lee JL, Ryoo BY, et al: Capecitabine in combination with oxaliplatin (XELOX) as a first-line therapy for advanced gastric cancer. 132冊 Vol.33　No.3 Sep.　30　2017 中華民國一○六年九月三十日出版 無法手術或轉移性胃癌之治療 成大醫院藥劑部藥師　陳弘益 成大醫院內科部血液腫瘤科醫師　劉奕廷 摘要 胃癌是世界第五大癌症，癌症死亡率排名第三，衛福部國健署於105年4月公布102年癌症發生統計報告，發生率的排名於男性為第7位、女性為第10位，新增個案3,768位。

胃癌組織型態以腺癌為主，非腺癌相對少見。

胃癌危險因子有幽門桿菌感染、抽菸、鹽分攝取過多和重度飲酒。

診斷出胃癌時多半已經是無法手術或轉移性之胃癌，此時第一線化學治療可選用之藥品有fluorouracil、capecitabine、cisplatin、oxaliplatin、carboplatin、docetaxel、irinotecan、epirubicin和UFUR；有HER-2/Neu(humanepidermalgrowthfactorreceptor2)陽性的病人應加上trastuzumab，可延長存活，65歲以上晚期胃癌病人，選用fluorouracil、leucovorin和oxaliplatin(FLO)延長存活較FLP(fluorouracil、leucovorin和cisplatin)佳；XELOX處方整體反應率高，毒性小，是胃癌常見的藥品組合。

關鍵字： 胃癌、化學治療、metastaticgastriccancer、advancedgastriccancer 壹、前言 胃癌是世界第五大癌症，癌症死亡率排名第三，衛福部國健署於105年4月公布102年癌症發生統計報告，胃惡性腫瘤發生個案數占全部惡性腫瘤發生個案數的3.80%，當年因此惡性腫瘤死亡人數占全部惡性腫瘤死亡人數的5.00%。

發生率的排名於男性為第7位、女性為第10位；死亡率的排名於男性為第6位、女性為第5位，民國102年初次診斷為胃惡性腫瘤者共計3,768人1。

胃癌有發生於肌肉層的胃平滑肌癌、神經源型的胃神經細胞瘤、黏膜內的胃惡性淋巴瘤及源自黏膜層腺體細胞變異之胃腺細胞癌。

一般所稱胃癌係指胃腺癌，佔胃部惡性腫瘤約90%，胃癌組織型態男、女性病人均以腺癌最多，分別占男性個案之90.63%，女性個案之87.96%2。

胃癌一般分為腸道型(intestinaltype，癌細胞具腺體樣式，分化較好)和彌漫型(diffusetype，癌細胞不成腺體排列，成單一細胞或小堆瀰漫散佈)，不同癌變型態將影響治療的選擇，例如腸道型HER-2/Neu陽性比率較瀰漫型高。

胃癌危險因子有幽門桿菌感染、抽菸、鹽分攝取過多與重度飲酒，其中重度飲酒易引起「非賁門」區的胃癌(圖一)。

  圖一胃解剖圖    根據我國102年癌症登記報告診斷出胃癌時的期別以第四期佔26.57%最多，NCCN指引2017年第1版，提到局部晚期或轉移性胃癌病人，化療可以緩解症狀，比支持性療法有更好的存活率和生活品質3，因此，本文整理無法手術或轉移性胃癌化療相關研究，一探各種第一線化療組合對整體存活率的效果、毒性、反應率及適用族群。

貳、藥品組合 對於已經是無法手術或轉移性胃癌，此時化學治療可選用之藥品有fluorouracil、capecitabine、cisplatin、oxaliplatin、carboplatin、docetaxel、irinotecan、epirubicin3和UFUR，有HER-2/Neu(humanepidermalgrowthfactorreceptor2)陽性的病人可用trastuzumab延長存活。

根據美國國家癌症資訊網NationalComprehensiveCancerNetwork(NCCN)指引，無法切除的局部晚期、復發或轉移的胃癌治療組合(表一)。

  表一無法切除的局部晚期、復發或轉移的胃癌第一線治療組合(NCCN指引建議)3   參、討論 根據研究，胃癌HER-2陽性的比例介於9-27%之間，HER-2陽性的比例與人種較無關係，與腫瘤部位、組織學、腫瘤分化程度有關，例如ToGA試驗中3，HER-2陽性的比例，食道胃接合處癌33%，胃部腺癌21%，中度分化(moderatelydifferentiated)又高於分化不良者(poorlydifferentiated)，HER-2陽性的比例在腸道型(intestinalhistology)又比瀰漫型或混合型(diffuse/mixedhistology)多，因此將胃腺癌依據組織病理再區分為腸道型(癌細胞具腺體樣式，分化較好)或瀰漫型(癌細胞不成腺體排列，成單一細胞或小堆瀰漫散佈)，將可望提供治療方向。

HER-2陽性者，如晚期胃癌或食道胃接合點癌，對trastuzumab有反應的病人，以傳統化療併用trastuzumab可望延長整體存活中位數2.7個月。

HER-2陰性或未知的轉移性胃癌病人，NCCN指引推薦fluorouracil+leucovorin+oxaliplatin(FLO)或口服capecitabine+oxaliplatin(XELOX)或fluorouracil或capecitabine+leucovorin+cisplatin(FLP)，尤其是65歲以上的病人，採用FLO比起FLP，前者存活中位數多6.7個月，同時FLO與XELOX在安全性的表現較FLP佳3。

其他處方中，docetaxel40mg/m2Day1,cisplatin40mg/m2Day3,fluorouracil2,000mg/m2持續輸注48小時(modifiedDCF)q2w，在存活中位數表現優異，然而安全性較DCF(docetaxel75mg/m2Day1,cisplatin75mg/m2Day1,fluorouracil750mg/m2/day連續五天)差，支持文獻人數較少，因此並未放在優先推薦名單之中3。

三種化療藥的組合，如modifiedDCF、DCF、Epirubicin+oxaliplatin+fluorouracil(EOF)、Epirubicin+cisplatin+capecitabine(ECX)、Epirubicin+oxaliplatin+capecitabine(EOX)等，主要用於日常體能狀況較佳的病人，兩種化療藥組合的處方因為毒性較低而較常使用。

NCCN指引沒有收錄日本開發的藥物如TS-1(Tegafur/gimeracil/oteracil)，健保給付規定為胃癌術後輔助性化療，用於罹患TNMStageⅡ(排除T1)、ⅢA或ⅢB胃癌且接受過胃癌根除性手術的成年患者，限用1年，暫不在本篇討論之列。

另一個日本藥UFUR(Uracil-Tegafur)，健保給付規定可用於轉移性胃癌。

UFUR與葉酸搭配使用，反應率約16-29%之間，整體存活中位數只有5.8個月，因此通常不單獨使用來治療轉移性胃癌，有學者建議可由UFUR搭配其他化療藥品(epirubicin或cisplatin等)可用於取代fluorouracil15，另外也可用於病況較差時的緩和性治療。

肆、結論 轉移性胃癌的病人，在治療前應進行HER-2檢測，藉以決定是否加入trastuzumab，大於65歲以上的轉移性胃癌病人，採用每兩週住院施打一次的FLO(fluorouracil,leucovorin和oxaliplatin)比起FLP(fluorouracil,leucovorin和cisplatin)，前者存活中位數可望延長6.7個月(意即搭配oxaliplatin比cisplatin好)，安全性上表現較FLP佳；XELOX(capecitabine1,000mg/m2pobidDay1-14+oxaliplatin130mg/m2Day1,q3w)處方整體反應率達63%，且毒性低、整體存活期11.9個月6，是臨床上最常見的轉移性胃癌第一線口服化療組合，但因治療效果與病人服藥配合度有關，而臨床試驗的服藥配合度一般比現實生活高，藥師應提醒病人規則服藥才能有預期的療效。

    IntroductionofSystemicTherapyforUnresectableLocallyAdvanced,RecurrentorMetastaticGastricCancer Hung-YiChen1,I-TingLiu2 DepartmentofPharmacy,NationalChengKungUniversityHospital1 DivisionofHematologyandOncology,DepartmentofInternalMedicine, NationalChengKungUniversityHospital2 Abstract Gastriccancerisestimatedthefifthmostfrequentlydiagnosedcancerandthethirdleadingcauseofdeathfromcancerworldwide.InApril2016,healthpromotionadministration,ministryofhealthandwelfareannouncedcancerstatisticsof2013.Therewere3,768newcasesofgastriccancerinTaiwanandgastriccancerwasrankedatthe7thformenandatthe10thforwomenamongalltypesofcancers. Adenocarcinomaisthemostcommontypeofgastriccancerwhilenon-adenocarcinomaisrelativelyrare.RiskfactorsofgastriccancerincludeHelicobacterpylori(H.pylori)infection,smoking,highsaltintakeandheavyalcoholdrinking.Gastriccancerisoftendiagnosedatanadvancedstage(unresectablelocallyadvancedormetastatic).Availablechemotherapyagentsincludefluorouracil,capecitabine,cisplatin,oxaliplatin,carboplatin,docetaxel,irinotecan,epirubicin,andUFUR.InpatientswithHER-2/Neu(humanepidermalgrowthfactorreceptor2)positivegastriccancer,therewasasignificantimprovementinthemedianoverallsurvivalwiththeadditionoftrastuzumabtochemotherapycomparedtochemotherapyalone.Inolderadultpatients(>65yearsold),fluorouracil,leucovorinandoxaliplatincombination(FLO)seemedtobeassociatedwithbetteroverallsurvivalthanfluorouracil,leucovorinandcisplatincombination(FLP).XELOXregimenisoftenusedtotreatadvancedgastriccancerbecauseofhighoverallresponserateandlesstoxicity. 參考資料： 1. https://gene.hpa.gov.tw/index.php?mo=DiseasePaper&action=paper1_show&cate=Set1&csn=64&sn=458. 2. http://www.hpa.gov.tw/Pages/Detail.aspx?nodeid=269&pid=5191. 3. https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/gastric.pdf 4. BangYJ,VanCutsemE,FeyereislovaA,etal:TrastuzumabincombinationwithchemotherapyversuschemotherapyalonefortreatmentofHER2-positiveadvancedgastricorgastro-oesophagealjunctioncancer(ToGA):aphase3,open-label,randomisedcontrolledtrial.Lancet.2010;376(9742):687-97. 5. Al-BatranSE,HartmannJT,ProbstS,etal:PhaseIIItrialinmetastaticgastroesophagealadenocarcinomawithfluorouracil,leucovorinpluseitheroxaliplatinorcisplatin:astudyoftheArbeitsgemeinschaftInternistischeOnkologie.JClinOncol2008;26:1435-1442. 6. ParkYH,LeeJL,RyooBY,etal:Capecitabineincombinationwithoxaliplatin(XELOX)asafirst-linetherapyforadvancedgastriccancer.CancerChemotherPharmacol.2008;61(4):623-9. 7. GadgeelSM,ShieldsAF,HeilbrunLK,etal:PhaseIIstudyofpaclitaxelandcarboplatininpatientswithadvancedgastriccancer.AmJClinOncol.2003;26(1):37-41. 8. AjaniJA,FodorMB,TjulandinSA,etal:PhaseIImulti-institutionalrandomizedtrialofdocetaxelpluscisplatinwithorwithoutfluorouracilinpatientswithuntreated,advancedgastric,orgastroesophagealadenocarcinoma.JClinOncol.2005;23(24):5660-7. 9. ShahMA,JanjigianYY,StollerR,etal:RandomizedmulticenterphaseIIstudyofmodifieddocetaxel,cisplatin,andfluorouracil(DCF)versusDCFplusgrowthfactorsupportinpatientswithmetastaticgastricadenocarcinoma:astudyoftheUSgastriccancerconsortium.JClinOncol.2015;33(33):3874-9. 10. OhtsuA1,ShimadaY,ShiraoK,etal:RandomizedphaseIIItrialoffluorouracilaloneversusfluorouracilpluscisplatinversusuracilandtegafurplusmitomycininpatientswithunresectable,advancedgastriccancer:TheJapanClinicalOncologyGroupStudy(JCOG9205).JClinOncol.2003;21(1):54-9. 11. HongYS,SongSY,LeeSI,etal:AphaseIItrialofcapecitabineinpreviouslyuntreatedpatientswithadvancedand/ormetastaticgastriccancer.AnnOncol2004;15:1344-1347. 12. GuimbaudR,LouvetC,RiesP,etal:Prospective,randomized,multicenter,phaseIIIstudyoffluorouracil,leucovorin,andirinotecanversusepirubicin,cisplatin,andcapecitabineinadvancedgastricadenocarcinoma:aFrenchintergroup(FédérationFrancophonedeCancérologieDigestive,FédérationNationaledesCentresdeLutteContreleCancer,andGroupeCoopérateurMultidisciplinaireenOncologie)study.JClinOncol.2014;32(31):3520-6. 13. CunninghamD,StarlingN,RaoS,etal:Capecitabineandoxaliplatinforadvancedesophagogastriccancer.NEnglJMed2008;358:36-46. 14. ShankaranV,MulcahyMF,HochsterHS,etal:Docetaxel,oxaliplatin,and5-fluorouracilforthetreatmentofmetastaticorunresectablegastricorgastroesophagealjunction(GEJ)adenocarcinomas:PreliminaryresultsofaphaseIIstudy.GastrointestinalCancersSymposium2009:Abstract47. 15. AykanNF,IdelevichE.TheroleofUFTinadvancedgastriccancer.AnnOncol.2008;19(6):1045-52.   通訊作者：陳弘益／通訊地址：台南市北區勝利路138號 服務單位：成大醫院藥劑部藥師／聯絡電話：(O)06-2353535ext6505