胃癌藥物治療的現況與新進展 - 台灣癌症防治網

而常用的胃癌治療藥物可以分成為化學藥、標靶藥及免疫檢查點抑制劑。

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由此可見，對抗胃癌的需求性及重要性不容小覷，尤其是不能手術的晚期胃癌。

  一般而言，胃癌的根治性處理手段還是以根除性切除手術為主。

而胃癌化學藥物所扮演的角色，主要有三個方面，分別是1.手術前或手術前後的角色，以藥物進行前輔助性或手術前後治療以增加手術完整的切除率，2.手術後輔助性藥物治療來減少術後腫瘤的復發，增加病人的存活率，3.針對無法切除的局部晚期性或轉移性胃癌所行的輔助治療。

而常用的胃癌治療藥物可以分成為化學藥、標靶藥及免疫檢查點抑制劑。

臨床上的使用是以化療藥物為骨幹，再加上近年來標靶藥物或免疫檢查點抑制劑來佐以相輔，形成所謂的抗腫瘤的配方，以提高胃癌的藥治療效果，這些的新藥進步帶給胃癌病人很的幫助。

化學藥物 當病人無法以手術切根除胃癌時，目前使用化學治療藥物來加以疾病的控制，尤其對侵犯胃癌也可以延長生命及改善生命品質，目前第一線用藥以5-FU及鉑金類藥物組合為主，反應率約30~50%。

Fluoropyrimidine類 這類的藥物種類多，有最古老針劑型5-Fluorouracil(5-FU)，常以24或48小時連續滴注給予。

後來研發新一代的口服劑型藥物有Uracil-Tegafur(UFT)、apecitabine(截瘤達)，皆為5-FU的前趨藥物，口服吸收後在肝臟代謝為5-FU，不會被快速代謝掉，且可延長在作用的時間；另一個S-1化藥，不僅增加5-FU在腫瘤細胞的濃度，同時可減少5-FU所造成的胃腸毒性。

而這類藥物常見的副作用有噁心、嘔吐、腹瀉、黏膜炎、骨髓抑制及手掌腳趾紅斑性脫皮的手足症群。

Platinum類 常用在治療胃癌的鉑金類有Cisplatin和Oxaliplatin。

Cisplatin為此類藥物第一代，為轉移性胃癌標準第一線複方藥物之一。

常見的副作用有嚴重的嘔吐及腎毒性，故在施打前需給予高階的止吐藥及大量靜脈輸液來促進藥物排泄以減低腎毒性，其神經毒性及骨髓抑制性就較輕微。

Oxaliplatin為較新的一代化藥，幾乎沒有腎臟毒性及輕微的骨髓抑制性，但神經毒性明顯，有累積性及不可逆性，在使用一段時間後，病人會出現手麻腳麻，甚至影響日常生活，而此時就需要降低藥物劑量或是停藥。

Taxane類 Paclitaxel(太平洋紫杉醇)及Docetaxel(歐洲紫杉醇)兩者都是可逆性地結合在微管蛋白上使之維持聚合及穩定化，抑制了染色體的分裂，進而造成細胞死亡。

兩者在胃癌的治療上角色亦大。

常見副作用為骨髓抑制、周邊神經毒性及掉髮。

Irinotecan 作用機轉是抑制DNA複製時的一個重要蛋白：第二型拓譜異構酶。

用在轉移性胃癌2線以後的治療。

常見副作用為骨髓抑制和腹瀉。

Trifluridine/Tipiracil(TAS102) 是由核苷酸類似物Trifluridine和胸腺嘧啶核甘磷酸酶抑制劑Tipiracil之複合物，抑制DNA的合成，為口服劑型。

2018年發表在Lancet雜誌的第三期臨床試驗，針對轉移性胃癌的第3線治療，結果TAS102相對安慰劑可延長存活時間中位數2.1個月。

常見副作用有骨髓抑制和腸胃道毒性。

  標靶藥物 Trastuzumab 是一種重組人類單株抗體，如HER2過度表達則可化學治療加上標靶藥物賀癌平(Herceptin)來增加療效。

早在2010年刊登在Lancet雜誌上的ToGA第三期臨床試驗，在過度表現HER2蛋白胃腺癌族群中，發現合併化療比單用化療可顯著延長存活中位數時間，亦得到美國FDA認證。

此藥有心臟毒性的副作用，因此使用藥物前會進行心臟功能評估，及避免同時使用有心臟毒性之化療藥物如小紅莓，以減少心臟衰竭的風險。

Ramucirumab 是一種重組人類IgG1單株抗體，可以結合VEGFR-2達到抑制血管新生，進而抑制腫瘤的生長。

2014年發表在Lancet雜誌上REGARD第三期臨床試驗中，針對轉移性胃癌第二線的治療，相對於安慰劑在無腫瘤惡化存活時間及整體存活時間都有統計上明顯地延長；而在另一個第三期臨床試驗中，在轉移性胃癌第二線的使用Ramucirumab合併Paclitaxel相較單用Paclitaxel，有顯著地延長存活中位數時間達2.2個月，並且得到美國FDA的認證。

常見副作用為高血壓、出血及蛋白尿。

T-Dxd(DS-8201) T-Dxd的單株抗體能夠辨識具有HER2接受器過度表現的癌細胞，而所鍵結的藥物是一種具第一型拓譜異構酶抑制劑的化學藥，能毒殺其鍵結的癌細胞外，還能對鄰近的癌細胞一樣具有毒殺作用，也因此項特性，T-Dxd的效能非常強大。

在2020年刊登在新英格蘭醫學雜誌上的第二期臨床試驗中，針對HER2強陽性的轉移性胃癌三線以上的治療，客觀反應率高達42.9%，已可降低41%的死亡率。

常見的副作用為骨髓抑制和腸胃道毒性。

另外間質性肺炎是其較為特別且須密切監測的部分。

  免疫檢查點抑制劑 近年來，人類對於癌細胞如何能夠躲過免疫系統的辨識及攻擊有了重大發現。

人體免疫系統裡有T細胞白血球，會吞噬毒殺癌細胞。

但T細胞白血球上有個叫做PD-1受器。

一旦PD-1受器被鍵結啟動，T細胞白血球就會被關機。

而癌細胞就是透過表現了一種叫做PD-L1的物質來鍵結PD-1受器，進而關機T細胞白血球功能而躲過被毒殺。

因此，anti-PD-1或是anti-PD-L1這類藥物就是藉由抑制T細胞白血球上的PD-1受器或是癌細胞分泌的PD-L1的物質來使T細胞白血球不會被關機，達到抗癌的效果。

運用這樣的藥理機制，首先，在黑色素癌敲響了對抗腫瘤的大門，隨即在各個癌別的臨床試驗也陸續地傳出捷報。

而在胃癌的治療上，目前國際上已證實有效益的這類藥物有Nivolumab和Pembrolizumab，皆是anti-PD1。

而這類藥物的整體毒性相較化學藥物低，但有類似自體免疫疾病的副作用，統稱為免疫相關副作用，少數仍會有極危險的副作用。

Nivolumab 在2017年發表在Lancet雜誌上Attraction-2第三期臨床試驗中，在轉移性胃癌三線治療上，相較於安慰劑可顯著延長存活時間中位數1.2個月。

對轉移性胃癌的第一線治療，在2020年歐洲腫瘤醫學會年會發表的第三期臨床試驗，顯示化療合併nivolumab可以延長無腫瘤惡化存活期。

同時間另一個CheckMate649第三期臨床試驗中，針對胃癌細胞PD-L1表現量較高的轉移性胃癌患者，於第一線治療時，化療合併nivolumab可以降低29%的死亡率。

Pembrolizumab 2018年JAMA雜誌上的KeyNote059第二期臨床試驗中，針對二線以上轉移性胃癌的治療，客觀反應率可達12%，其中若是癌細胞表現PD-L1的族群，腫瘤反應率可提升至16%。

另一個KeyNote158第二期臨床試驗，針對具有MicrosatelliteInstabilityhigh或MismatchRepair-Deficient的腫瘤，客觀反應率達34.3%，因此同年FDA通過此類固態腫瘤在無標準治療下的使用。

總結來說，化學治療、標靶治療及免疫治療等對於胃癌的藥物，在這幾年間，有了長足的進步。

目前仍有相當多新藥或標靶治療正在研發，相信不久的將來，我們應會有更多武器來對抗胃癌。

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