臺灣生物精神醫學暨神經精神藥理學學會：出版學會通訊

一般而言，要決定最理想的給藥方式可由藥物動力學及藥效學(pharmacodynamics, PD)兩方面來試驗，前者主要研究藥物血中濃度與時間的關係，而後者則是研究藥物血中濃度與效果 ... 首頁 TSBPN TSBPN中文 TCNP TSBD ／ 網站地圖 聯絡我們 臺灣生物精神醫學暨神經精神藥理學學會 最新消息 2021CINP 學會介紹 腦神經刺激專家委員會 會議 學術獎 出版 學會通訊 治療指引 學會出版品 BulletinoftheAFPA 會員資格 人才交流 活動交流 國內外相關網站 國際會議動向 Loading 首頁>>TSBPN首頁>>出版>>學會通訊 ...學會通訊 字體：小．中．大 分享： 作者：ClinicalPharmacokineticStudy.周辰熹Ph.D. 國立成功大學臨床藥學研究所副教授 演講導讀及紀錄游舒涵醫師 重要提示slides6,12,13,15,18,19,20 臨床藥物動力學試驗之基本概念 臨床藥物動力學試驗為研究藥物進入人體後被吸收(absorption)、分布(absorption)、排除(elimination)(後者又分為代謝及排泄,metabolismandexcretion)的時間。

因此藥物動力學(pharmacokinetics,PK)主要由藥物、人體、時間等三個元素所組成。

其目的為提供臨床藥物使用之依據，藉由此類試驗以決定最理想的給藥方式，包括給藥途徑、劑量、給藥頻次及藥物使用期間等。

一般而言，要決定最理想的給藥方式可由藥物動力學及藥效學(pharmacodynamics,PD)兩方面來試驗，前者主要研究藥物血中濃度與時間的關係，而後者則是研究藥物血中濃度與效果(response)之關係，可決定藥物之efficacy及toxicity。

而臨床藥物動力學試驗在藥物之發展扮有重要角色，其可經由體外試驗或體內試驗等方式進行，甚至於以電腦軟體系統來模擬推估PK模式也是屬於藥物動力學的範疇。

一般藥物動力學試驗結果用Plasmaconcentration-timefigure來呈現，PK相關的概念也都在其中。

一般而言，PK相關的研究結果包括Cmax及AUC兩個藥動參數。

Cmax為最高血中藥物濃度，Cmax越高，則表示藥物吸收速率越快，達到此濃度所須時間為tmax。

而AUC(即areaundercurve)越高，表示進入人體的藥量越多，且人體對於藥物的清除率較低。

此外，圖中曲線斜率代表速率常數(k)，一般最常以半衰期來表示。

而圖中有兩條橫線為MTC(minimaltoxicconcentration)及MEC(minimaleffectconcentration)，這兩條曲線之間即為therapeuticwindow。

藥動參數簡介及臨床應用 1.清除率(clearance,CI) 清除率為人體將藥品排出的能力，CI高，則表示藥物容易排出。

由下列兩個公式可以了解CI由AUC、F(生體可用率，見下述)及D(所給予的藥量)等因素所決定，且和肝臟血流量、內生性清除率(intrinsicclearance,CIint,和肝臟代謝酵素的活性有關)、及血中未和蛋白結合之藥物比例(unboundfraction,fu)等因子有關。

而CI*AUC為每天人體所排出體外的藥量，所以一般而言F*D即為一天當中人體所須吸收的藥量，兩者才可平衡，才可能使藥物濃度達到steadystate。

2.分布體積(volumeofdistribution,Vd) 藥物吸收後進到身體血液中循環，而藥物的藥效與毒性與其在體內各組織與器官的分佈有關。

如：中樞神經用藥通過血腦障壁的能力與藥物是否能進入中樞神經並進而產生作用有關。

分布體積的意義為由藥物血中濃度來推測藥物在人體組織內的藥量。

Vd為藥量除以血中藥物濃度，由此發現，除非血中藥物濃度達steadystate，否則Vd會隨血中藥物濃度的變化而波動。

此外，穿透度(permeability)、藥物轉運體(transporter)之能力、血中未和蛋白結合之藥物比例(unboundfraction,fu)、體內水份的體積(去除血液體積後)等因素都會影響Vd。

臨床上，半衰期很長的藥物須要很久才能達到有治療效果的血中濃度，所以我們有時會給loadingdose以較快達到相同的效果，這loadingdose即取決於我們希望在steadystate下的血中藥物濃度(Css)及Vd，兩者相乘即為loadingdose劑量。

3.生體可用率(bioavailability,F) 口服藥物在進入體內後，會先由腸道吸收至血液中，經由門脈循環系統到達肝臟，再進入體循環，如此藥物才可能進一步到達組織進行作用。

我們已發現，細胞之運輸體或穿透度皆會影響吸收，且在腸道內皮細胞及肝臟中有代謝酵素存在可對於藥物進行代謝，因此到達全身血液循環的藥量會小於原先投予的藥量。

生體可用率即是指真正到達全身血液循環(體循環)的藥量佔投予藥量的比例。

4.半衰期(half-life,t1/2) 上述的藥動參數為初級參數(primarypharmacokineticparameter)，意即前三者皆直接受到生理因素如：血流量、血中蛋白結合度、代謝酵素作用速率、及穿透度等等的影響，我們亦可由此類參數之大小來了解人體的生理情形。

順帶一提，藥物動力學對於藥物交互作用的討論多分為兩個層面，一個是metabolic-based，如：CYP450family的作用，另一個重要的層面即是transporter-related，可知藥物運輸體的功能亦是影響藥物動力的重要生理因素。

而臨床上常用的半衰期則為次級的參數，講者提醒我們這個參數意義是相當複雜的，臨床運用須仔細考慮。

以下說明之。

半衰期即為血中藥物濃度下降至一半所須時間。

由下列公式可得知，半衰期和排除速率常數(k)有關，而k則由CI及Vd來決定。

因此，半衰期受CI、Vd等初級參數影響。

當半衰期延長時，我們須先考量到底是CI還是Vd的變化所致，才能決定是否調整藥物使用方式或劑量。

至於半衰期的臨床運用可由下圖說明之。

我們可由半衰期得知投予藥物後，血中藥物濃度波動的情形，亦可知藥物在體內蓄積程度(accumulation)的曲線，亦可知要達到steadystate所須時間。

一般而言，於每隔一個半衰期投予固定劑量的藥物，於3.33個半衰期後，血中藥物濃度可達預期的steadystate濃度之90%，於6.66個半衰期則達99%。

因此在臨床上，半衰期可決定給藥的頻次，及檢測藥物濃度的抽血時間(一般為3-6個半衰期後)。

臨床醫療人員於臨床藥物動力學試驗之角色 一般臨床醫療人員於臨床藥物動力學試驗中通常會參與研究設計、試驗的倫理考量、檢體採樣、及臨床紀錄等部份，如決定藥物給予的途徑、如何監測藥物濃度等。

以檢體採樣為例，要考慮許多因素，包括採樣技術的穩定性，在抽血時是否會溶血而造成結果偏差？須紀錄採樣的時間，尤其若錯過了預定採樣的時間時還是可以進行採樣，只要紀錄時間點，就可以用統計方式來校正及推估結果，此外，採樣所須的量為何？要取的是血清或血漿來檢測濃度？最後還有樣本檢體之保存及運送至實驗室的方式等等，都需要依藥物的特性及試驗目的來考量，以事先做好完善的研究計劃。

結語 最後，講者以實際研究結果的圖表來說明各種PK試驗，大家可以參考slides32-39。

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