發炎反應的關鍵訊號「細胞激素」和它們的發現者 - 泛科學

這讓苦於過往無效療法的患者，有了新的希望跟途徑以穩定控制疾病。

費爾德曼教授一路從提出疾病機制學說、發現藥物，到實際臨床應用，讓自體免疫及發炎性 ... 000文字分享友善列印000人體解析專欄醫療健康發炎反應的關鍵訊號「細胞激素」和它們的發現者——2020唐獎生技醫藥獎PanSci・2020/08/31・3685字・閱讀時間約7分鐘・SR值616・十年級＋追蹤本文由《唐獎教育基金會》委託，泛科學企劃執行作者／JafferYang2020年，唐獎生技醫藥獎頒發給三位對細胞激素(cytokine)有卓越貢獻的研究者：查爾斯·迪納雷羅(CharlesDinarello)教授、馬克·費爾德曼(MarcFeldmann)教授及岸本忠三(TadamitsuKishimoto)教授。

他們分別發現了不同的細胞激素於發炎反應中的關鍵角色，對於許多與發炎反應有關之疾病的臨床治療，有著劃時代的影響。

到底什麼是細胞激素？它們在人體內如何運作？從研究到實際運用於治療疾病又是一段怎樣的旅途？在人體內呼風喚雨的細胞激素若把我們的身體想像成一棟大樓，那麼造成「紅、腫、熱、痛」這些症狀的發炎反應，好似大樓中的安全警報設備，警報響起時會引起連串後續反應；而發炎反應正是在病原體入侵身體或身體受損時，啟動的一系列防禦機制。

「細胞激素」是啟動發炎反應的重要角色，做為啟動的前置訊號，若能了解其調控原理，便能藉此治療多種相關的疾病症狀，如自體免疫性疾病。

細胞激素是一類相對較小的蛋白質(<40kDa)，可視為細胞彼此進行溝通的訊號傳遞分子，就像大樓警報響起會引來保全人員、或引發消防系統噴水，細胞素能在短時間內召喚大量白血球或啟動發炎反應。

但若是這套系統失控，可能導致嚴重的後果：例如「細胞激素風暴」(cytokinestorm)就是訊號錯亂引發的過度免疫反應，嚴重起來可能造成器官損傷或衰竭，甚至導致死亡。

另外，細胞激素還有兩大特性：「多效性」(pleiotropic)和「重複性」(redundant)。

多效性指的是一種細胞激素，可以作用在不止一個目標上，而發揮多重的生理功能；重複性則是指不同細胞激素，可能會有相似之功能或是功能重疊。

細胞激素在身體內，形成了一個非常複雜且交纏的系統。

細胞激素的發現與應用，是眾多研究者的心血。

而本次2020唐獎生技醫藥獎的三位得主，對於細胞激素的研究有承先啟後的重大意義。

他們分別發現了腫瘤壞死因子(TNF)、介白素-1(IL-1)及介白素-6(IL-6) [註解]在發炎反應中的關鍵性，並對相關疾病的臨床治療上貢獻卓著，像是過度發炎造成的發炎性疾病，或是免疫反應不分敵我、攻擊正常細胞的自體免疫疾病。

圖／唐獎提供治療自體免疫疾病「類風濕性關節炎」的重大發現現任英國牛津大學教授及牛津大學薩默維爾學院(SomervilleCollege)資深研究員的馬克·費爾德曼(MarcFeldmann)，在1980年代時，就發表了關於自體免疫疾病誘導機制的假說，強調細胞激素的作用。

他從1984年開始研究類風濕性關節炎，並率先證明在患者的關節處出現異常多的促發炎細胞激素（以TNF為主）。

接著他與同事合作，進一步研究造成類風濕性關節炎的疾病機制，提出抑制TNF即可治療關節炎的學說，從動物實驗的小鼠模型中亦獲得證據支持，只要利用特定抗體來抑制TNF就能減緩發炎症狀。

TNF功能。

圖／唐獎提供為了將實驗室內的發現轉換成有效的治療方法，費爾德曼教授與藥廠合作。

後續人體臨床試驗的成果也不負眾望，能阻斷TNF-α訊號的單株抗體藥物infliximab，成功獲得批准上市。

如今，抑制TNF已成為用於治療類風濕性關節炎、其他自體免疫及發炎性疾病的標準療法，陸續也有不同藥廠推出其他種抑制TNF的藥物。

這讓苦於過往無效療法的患者，有了新的希望跟途徑以穩定控制疾病。

費爾德曼教授一路從提出疾病機制學說、發現藥物，到實際臨床應用，讓自體免疫及發炎性疾病的治療向前大步邁進。

開創細胞激素領域研究的重要先驅現任美國科羅拉多大學醫學教授的查爾斯·迪納雷羅(CharlesDinarello)，是細胞激素研究的開山鼻祖，他於1974年研究發現了史上第一個介白素IL-1β，接著於1977年純化出IL-1β，並開發了一種免疫測定法以確定其存在。

後來他與其他科學家合作，辨識出另一個相關的蛋白質IL-1受體拮抗因子(IL-1receptorantagonist,IL-1Ra)，可以抑制IL-1的生物活性。

IL-1Ra的作用機制是占據IL-1的受體（細胞上的接收器），使IL-1無處施力，無法再活化更多的免疫細胞，因此能減緩發炎反應。

IL-1Ra也被開發成名為anakinra的藥物，用以治療類風濕性關節炎等自體免疫及發炎性疾病。

IL-1功能。

圖／唐獎提供自1984年以來，已有三種藥物被批准用來減輕由IL-1β引起的發炎性疾病。

近期，一項包括10,000多名患者的全球性臨床試驗研究結果顯示，針對IL-1β的中和性抗體(neutralizingantibody)可以降低癌症發病率和死亡率。

臨床的發展使IL-1被確認是發燒及發炎性疾病中的關鍵調控者，甚至在癌症也扮演重要角色，進而催生各種以IL-1為標的之治療新方向，這些都印證了迪納雷羅教授對細胞激素生物學以及發炎性疾病病因的貢獻。

推動細胞激素研究及應用往前大躍進現任日本大阪大學教授的岸本忠三(TadamitsuKishimoto)，發現IL-6是調節抗體產量的細胞激素，並證明IL-6和許多發炎性疾病的成因有關。

IL-6功能。

圖／唐獎提供早在1970年代初期，他就發現T細胞培養的上清液（意指離心處理後不含細胞的上層培養液，含有细胞分泌出的各種蛋白質）具有誘導B細胞增殖、分化及產生抗體之活性，根據這些早期的研究基礎，他與其研究團隊進一步於1980年代後期純化並選殖出IL-6及其受體。

隨後也製備出IL-6受體的抗體，並協助藥廠執行大規模的臨床實驗，證明該抗體藥物tocilizumab對多種自體免疫疾病都有療效，包括類風濕性關節炎、幼年特發性關節炎及Castleman氏病等。

岸本忠三教授樹立了細胞激素生物學的研究典範，使細胞激素的研究跨進了現代的分子醫學領域，通過分析了解細胞間分子訊號的運作機制，利用此類知識來開發高效的療法，並證明對治療一系列自體免疫及發炎性疾病價值重大，造就許多臨床上的大幅躍進。

細胞激素後續的延伸應用：生物製劑的發展可以作用於特定分子來治療疾病的蛋白質藥物或抗體藥物，醫學上稱為「生物製劑」。

三位科學家對於細胞激素最大的貢獻之一，在於促成細胞激素成為疾病治療之作用標的，臨床上也發展出能反制這些發炎訊號的生物製劑。

造福了成千上萬因自體免疫或發炎性疾病而受苦的患者，讓患者找回失去的生活品質。

回到一開始的比喻，細胞激素做為安全警報設備的啟動鈴聲，其功能除了已知在自體免疫及發炎性疾病的進程扮演關鍵角色，基於免疫系統識別和破壞癌細胞的能力，過去十幾年科學家也非常關注如何利用不同細胞激素來治療癌症。

相信未來靠著科學家群策群力，一旦能解開更多細胞激素與疾病之間的關係和機制，就可更精準地研發出「對症下藥」的生物製劑。

但這仍只是複雜生命謎團的一部分，關於細胞激素仍有許多的研究正在進行中。

在這漫長的接力賽中，讓我們一起感謝三位唐獎得主的貢獻，並期待後進科學家接力開創的未來吧！註解不同細胞激素有著不同的功能，可分為五大類，以下簡述其功能：腫瘤壞死因子(tumornecrosisfactor,TNF)：的主要功能是調節免疫細胞，可以影響白血球的活化與增生、活化細胞毒殺作用等等。

當分泌量失調時也會導致像是發炎性疾病、自體免疫疾病以及癌症的發生。

介白素(interleukin,IL)：是調節免疫和發炎反應的細胞激素，具有影響白血球的生長和分化等功能。

干擾素(interferon,IFN)：調節先天性免疫，可抑制病毒在細胞內複製。

趨化因子(chemokine)：為發炎因子，利用濃度變化來趨化白血球的遷移。

群落刺激因子(colony-stimulatingfactor,CSF)：刺激造血幹細胞的分化與增生，可增加白血球的產生。

參考資料HannoodeeS,NasuruddinDN.AcuteInflammatoryResponse.In:StatPearls.TreasureIsland(FL):StatPearlsPublishing;2020.ChoustermanBG,SwirskiFK,WeberGF.Cytokinestormandsepsisdiseasepathogenesis.SeminImmunopathol.2017;39(5):517-528.TisoncikJR,KorthMJ,SimmonsCP,FarrarJ,MartinTR,KatzeMG.Intotheeyeofthecytokinestorm.MicrobiolMolBiolRev.2012;76(1):16-32.2020唐獎生技醫藥獎BottazzoGF,Pujol-BorrellR,HanafusaT,FeldmannM.RoleofaberrantHLA-DRexpressionandantigenpresentationininductionofendocrineautoimmunity.Lancet.1983;2(8359):1115-1119.BrennanFM,ChantryD,JacksonAM,MainiRN,FeldmannM.Cytokineproductioninculturebycellsisolatedfromthesynovialmembrane.JAutoimmun.1989;2Suppl:177-186.BrennanFM,ChantryD,JacksonA,MainiR,FeldmannM.InhibitoryeffectofTNFalphaantibodiesonsynovialcellinterleukin-1productioninrheumatoidarthritis.Lancet.1989;2(8657):244-247.FeldmannM,MainiRN.Anti-TNFtherapy,fromrationaletostandardofcare:whatlessonshasittaughtus?.JImmunol.2010;185(2):791-794.DinarelloCA,GoldinNP,WolffSM.Demonstrationandcharacterizationoftwodistincthumanleukocyticpyrogens.JExpMed.1974;139(6):1369-1381.DinarelloCA,RenferL,WolffSM.Humanleukocyticpyrogen:purificationanddevelopmentofaradioimmunoassay.ProcNatlAcadSciUSA.1977;74(10):4624-4627.DinarelloCA.IL-1:discoveries,controversiesandfuturedirections.EurJImmunol.2010;40(3):599-606.DinarelloCA.AnInterleukin-1SignatureinBreastCancerTreatedwithInterleukin-1ReceptorBlockade:ImplicationsforTreatingCytokineReleaseSyndromeofCheckpointInhibitors.CancerRes.2018;78(18):5200-5202.DinarelloCA.AnInterleukin-1SignatureinBreastCancerTreatedwithInterleukin-1ReceptorBlockade:ImplicationsforTreatingCytokineReleaseSyndromeofCheckpointInhibitors.CancerRes.2018;78(18):5200-5202.UniversityofColorado.CharlesDinarelloAwardedthe2020TangPrizeinBiopharmaceuticalScience.KishimotoT,IshizakaK.Regulationofantibodyresponseinvitro.VII.EnhancingsolublefactorsforIgGandIgEantibodyresponse.JImmunol.1973;111(4):1194-1205.HiranoT,YasukawaK,HaradaH,etal.ComplementaryDNAforanovelhumaninterleukin(BSF-2)thatinducesBlymphocytestoproduceimmunoglobulin.Nature.1986;324(6092):73-76.HibiM,MurakamiM,SaitoM,HiranoT,TagaT,KishimotoT.MolecularcloningandexpressionofanIL-6signaltransducer,gp130.Cell.1990;63(6):1149-1157.KishimotoT.Interleukin-6:frombasicsciencetomedicine–40yearsinimmunology.AnnuRevImmunol.2005;23:1-21.ConlonKC,MiljkovicMD,WaldmannTA.CytokinesintheTreatmentofCancer.JInterferonCytokineRes.2019;39(1):6-21.本文由《唐獎教育基金會》委託，泛科學企劃執行日常隨手的物品，看起來像是海底世界！？德國紅點大獎—兩顆球對準，讓磁鐵相互吸引，觸發開關點亮燈！帶你看見看不見的世界，科學實驗室EP.4—史上最小顯微鏡！25的16%是多少？帶你一起更靈活思考！FinTech持續發燒，玩出Baas金融生態圈！夢想覺醒！探索自我潛能、打造夢想藍圖！相關標籤：IL-1IL-6TNF介白素-1介白素-6免疫反應唐獎生技醫藥獎細胞激素腫瘤壞死因子類風濕性關節炎熱門標籤：量子電腦BNT疫苗珊瑚諾貝爾獎前列腺文章難易度剛好太難所有討論 0登入與大家一起討論PanSci960篇文章・ 318位粉絲＋追蹤PanSci的編輯部帳號，會發自產內容跟各種消息喔。

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揭開基因密碼的關鍵工具就是「基因定序」技術。

圖／科技魅癮提供基因定序對人類生命健康的意義在歷史上，DNA解碼從1953年的華生（JamesWatson）與克里克（FrancisCrick）兩位科學家確立DNA的雙螺旋結構，闡述DNA是以4個鹼基（A、T、C、G）的配對方式來傳遞遺傳訊息，並逐步發展出許多新的研究工具；1990年，美國政府推動人類基因體計畫，接著英國、日本、法國、德國、中國、印度等陸續加入，到了2003年，人體基因體密碼全數解碼完成，不僅是人類探索生命的重大里程碑，也成為推動醫學、生命科學領域大躍進的關鍵。

原本這項計畫預計在2005年才能完成，卻因為基因定序技術的突飛猛進，使得科學家得以提前完成這項壯舉。

提到基因定序技術的發展，早期科學家只能測量DNA跟RNA的結構單位，但無法排序；直到1977年，科學家桑格（FrederickSanger）發明了第一代的基因定序技術，以生物化學的方式，讓DNA形成不同長度的片段，以判讀測量物的基因序列，成為日後定序技術的基礎。

為了因應更快速、資料量更大的基因定序需求，出現了次世代定序技術（NGS），將DNA打成碎片，並擴增碎片到可偵測的濃度，再透過電腦大量讀取資料並拼裝序列。

不僅更快速，且成本更低，讓科學家得以在短時間內讀取數百萬個鹼基對，解碼許多物種的基因序列、追蹤病毒的變化行蹤，也能用於疾病的檢測、預防及個人化醫療等等。

在疾病檢測方面，儘管目前NGS並不能找出全部遺傳性疾病的原因，但對於改善個體健康仍有積極的意義，例如：若透過基因檢測，得知將來罹患糖尿病機率比別人高，就可以透過健康諮詢，改變飲食習慣、生活型態等，降低發病機率。

又如癌症基因檢測，可分為遺傳性的癌症檢測及癌症組織檢測：前者可偵測是否有單一基因的變異，導致罹癌風險增加；後者則針對是否有藥物易感性的基因變異，做為臨床用藥的參考，也是目前精準醫療的重要應用項目之一。

再者，基因檢測後續的生物資訊分析，包含基因序列的註解、變異位點的篩選及人工智慧評估變異點與疾病之間的關聯性等，對臨床醫療工作都有極大的助益。

基因定序有助於精準醫療的實現。

圖／科技魅癮提供建立屬於臺灣華人的基因庫每個人的基因背景都不同，而不同族群之間更存在著基因差異，使得歐美國家基因庫的資料，幾乎不能直接應用於亞洲人身上，這也是我國自2012年發起「臺灣人體生物資料庫」（Taiwanbiobank），希望建立臺灣人乃至亞洲人的基因資料庫的主因。

而2018年起，中央研究院與全臺各大醫院共同發起的「臺灣精準醫療計畫」（TPMI），希望建立臺灣華人專屬的基因數據庫，促進臺灣民眾常見疾病的研究，並開發專屬華人的基因型鑑定晶片，促進我國精準醫療及生醫產業的發展。

目前招募了20萬名臺灣人，這些民眾在入組時沒有被診斷為癌症患者，超過99％是來自中國不同省分的漢族移民人口，其中少數是臺灣原住民。

這是東亞血統個體最大且可公開獲得的遺傳數據庫，其中，漢族的全部遺傳變異中，有21.2％的人攜帶遺傳疾病的隱性基因；3.1％的人有癌症易感基因，比一般人罹癌風險更高；87.3％的人有藥物過敏的基因標誌。

這些訊息對臨床診斷與治療都相當具實用性，例如：若患者具有某些藥物不良反應的特殊基因型，醫生在開藥時就能使用替代藥物，避免病人服藥後產生嚴重的不良反應。

基因時代大挑戰：個資保護與遺傳諮詢雖然高科技與大數據分析的應用在生醫領域相當熱門，但有醫師對於研究結果能否運用在臨床上，存在著道德倫理的考量，例如：研究用途的資料是否能放在病歷中？個人資料是否受到法規保護？而且技術上各醫院之間的資料如何串流？這些都需要資通訊科技（ICT）產業的協助，而醫師本身相關知識的訓練也需與時俱進。

對醫院端而言，建議患者做基因檢測是因為出現症狀，希望找到原因，但是如何解釋以及病歷上如何註解，則是另一項重要議題。

從人性觀點來看，在技術更迭演進的同時，對於受測者及其家人的心理支持及社會資源是否相應產生？回到了解病因的初衷，在知道自己體內可能有遺傳疾病的基因變異時，家庭成員之間的情感衝擊如何解決、是否有對應的治療方式等，都是值得深思的議題，也是目前遺傳諮詢門診中會詳細解說的部分。

科技的初衷是為了讓人類的生活變得更好，因此，基因檢測如何搭配專業的遺傳諮詢系統，以及法規如何在科學發展與個資保護之間取得平衡，將是下一個基因時代的挑戰。

更多內容，請見「科技魅癮」：https://charmingscitech.pse.is/3q66cw日常隨手的物品，看起來像是海底世界！？德國紅點大獎—兩顆球對準，讓磁鐵相互吸引，觸發開關點亮燈！帶你看見看不見的世界，科學實驗室EP.4—史上最小顯微鏡！25的16%是多少？帶你一起更靈活思考！FinTech持續發燒，玩出Baas金融生態圈！夢想覺醒！探索自我潛能、打造夢想藍圖！相關標籤：DNA基因定序生物醫學疾病檢測精準醫療醫療倫理熱門標籤：量子電腦BNT疫苗珊瑚諾貝爾獎前列腺文章難易度剛好太難所有討論 0登入與大家一起討論科技魅癮1篇文章・ 2位粉絲＋追蹤《科技魅癮》的前身為1973年初登場的《科學發展》月刊，每期都精選1個國際關注的科技議題，邀請1位國內資深學者擔任客座編輯，並訪談多位來自相關領域的科研菁英，探討該領域在臺灣及全球的研發現況及未來發展，盼可藉此增進國內研發能量。

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